Năm 1965, sau vài năm tập sự, Hopkins được Sir Laurence Olivier dẫn dắt. Ông được diễn viên này mời tham gia vào Nhà hát Hoàng gia (Royal National Theatre). Hopkins trở thành người học diễn và thế vai cho Olivier. Hopkins đã để lại ấn tượng sâu đậm cho Olivier về khả năng diễn xuất khi ông này hồi tưởng lại trong hồi ký của ông: Confessions of an Actor[6].

Mặc dù rất thành công ở Nhà hát Quốc gia này, Hopkins vẫn thấy mệt mỏi với việc diễn đi diễn lại vai hàng đêm ở đây và khát khao đến với điện ảnh. Năm 1968, ông đã có được đột phá trong The Lion in Winter với vai diễn Richard I, cùng với Peter O'Toole, Katharine Hepburn, và chàng James Bond tương lai Timothy Dalton, người thủ vai Philip II of France.

Mặc dù Hopkins vẫn tiếp tục diễn ở nhà hát (thường là ở Broadway diễn vở Equus của Peter Shaffer, được đạo diễn bởi John Dexter).

Năm 1996, Hopkins đã được tặng giải thưởng danh dự của Trường đại học Wales, Lampeter.

Năm 2006, Hopkins nhận được giải Quả cầu Vàng (Golden Globe) và Cecil B. DeMille Award dành cho thành tựu cống hiến trọn đời cho nghệ thuật điện ảnh.

Còn năm 2008, ông được nhận Bafta Fellowship Award.

Vai diễn bất hủ Hannibal Lecter

Vai diễn được xem như bất hủ nhất trong đời diễn xuất của Hopkins là vai kẻ giết người hàng loạt và ăn thịt người Hannibal Lecter trong phim Sự im lặng của bầy cừu - The Silence of the Lambs và với vai diễn này ông dã được tặng giải thưởng cao nhất của điện ảnh thế giới: giải Oscar (Academy Award for Best Actor năm 1992.